Заболевания человека связанные с мутацией


Заболевания человека связанные с мутацией

Заболевания человека связанные с мутацией

Заболевания человека связанные с мутацией


Оглавление

Ген - отрезок молекулы ДНК, построенной из трёх компонентов: сахара (дезоксирибозы), фосфатных групп и азотистых оснований (цитозина, тимина, аденина, гуанина). Элементарная единица ДНК - нуклеотид, в его состав входит одна молекула дезоксирибозы, одна фосфатная группа и одно азотистое основание. Нуклеотиды соединены между собой и образуют полинуклеотидную цепь. Две полинуклеотидных цепи, спирально закрученные одна относительно другой, формируют молекулу ДНК.

ДНК кодирует строение многообразных белков, определяющих все признаки организма. Генетический код триплетен, т.е. каждую аминокислоту кодирует строго определённая тройка нуклеотидов. ДНК расположена в ядре клеток, а синтез белка происходит в её цитоплазме. Вначале происходит переписывание информации о структуре белка, записанной в виде кодонов ДНК, на молекулу информационной, или матричной РНК. Этот процесс называют транскрипцией. Для того чтобы произошло считывание последовательности нуклеотидов определённого гена на матричную РНК, необходимо присоединение РНК-полимеразы к участку ДНК, называемому промотором. РНК-полимераза разрывает фосфорные связи между нуклеотидами ДНК в области соответствующего гена и делает цепи ДНК доступными для считывания. Присоединению РНК-полимеразы к промоторной области генов способствуют транскрипционные факторы - энхансеры, ускоряющие процесс транскрипции. Процесс транскрипции регулируют также замедляющие её сайленсеры. После окончания транскрипции матричной РНК происходит её созревание (процессинг), при этом из первичной молекулы РНК происходит вырезание участков с некодирующими последовательностями (интронов). Кодирующие участки гена, называемые экзонами, соединены с помощью специальных ферментов. Последовательность кодонов матричной РНК кодирует последовательность аминокислот в белке, создаваемом на её основе.

Набор хромосом каждого индивидуума - кариотип. В ядре каждой соматической клетки организма человека - 46 хромосом, из них 22 пары аутосомных хромосом и пара половых хромосом. Таким образом, набор хромосом в соматических клетках - диплоидный. В половых клетках - гаплоидный набор, т.е. 23 хромосомы.

Процесс деления соматических клеток - митоз. В митозе выделяют стадии профазы, прометафазы, метафазы, анафазы и телофазы. Соматические клетки в течение всей жизни человека сохраняют диплоидный набор хромосом.

Процесс деления ядер зародышевых клеток при превращении их в гаметы - мейоз. Мейоз включает два деления клеток. При первом мейотическом делении число хромосом в клетках уменьшается в два раза. В результате второго мейотического деления возникают сперматозоиды и яйцеклетки.

Изменения в структуре генов и хромосом - мутации. Изменения числа и структуры хромосом - хромосомные мутации, изменения в структуре гена - генные мутации. Мутации могут возникать вследствие случайных ошибок при делении клеток (спонтанные мутации) или под действием физических и химических факторов (индуцированные мутации).

•  Хромосомные мутации бывают численными и структурными. Различают анэуплоидии (утрату или появление дополнительной одной или нескольких хромосом) и полиплоидии (увеличение числа гаплоидных наборов хромосом). Такие изменения называют также геномными мутациями. Среди структурных хромосомных мутаций выделяют транслокации, инверсии, кольцевидные хромосомы и изохромосомы; такие мутации могут быть сбалансированными и несбалансированными.

•  Генные мутации классифицируют в зависимости от характера изменения последовательности нуклеотидов (делеции, инсерции, замена нуклеотидов). В зависимости от влияния нарушения на биосинтез белка выделяют миссенс-, нонсенс-мутации, сдвиг рамки считывания и другие виды генных мутаций. Наибольшее клиническое значение имеют мутации, возникающие в кодирующих последовательностях - экзонах. Однако известны мутации в интронах при ряде наследственных болезней. Например, муковисцидоз может быть обусловлен мутациями в экзонах, сайтах сплайсинга, интронах.

Выше рассмотрены вопросы наследования генов и хромосом в семьях. Однако индивидуумы - часть более крупных сообществ, поведение генов в них подчинено определённым законам. Единица эволюционного процесса - популяция.

Популяция - изолированная группа одного вида, связанная общностью территории и происхождения. Совокупность генов популяции - генофонд. Составляющие популяцию особи гетерозиготны по большинству признаков. Таким образом, популяция - совокупность генотипов, различных по многим локусам. Большинство локусов имеют множественные аллели.

Популяционная генетика изучает поведение генов в популяции: частоты разных генов, причины их постоянства или изменения. Медицинская популяционная генетика изучает популяционное поведение генов наследственных болезней.

Важнейшая характеристика популяции - показатели частот аллелей и генотипов составляющих её особей. Их позволяет рассчитать основной закон популяционной генетики - закон Харди-Вайнберга. Он гласит, что при случайном скрещивании и отсутствии внешних факторов частота аллелей в популяции постоянна. Равновесие генных частот в популяции может быть нарушено при действии ряда факторов: инбридинга, дрейфа генов, миграционного процесса, мутаций и естественного отбора. На популяцию человека постоянно действуют все перечисленные факторы, они могут нарушать равновесие генных частот. Обычно действие факторов взаимно уравновешено.

Наследственные болезни - болезни, вызванные мутациями. Этиологические факторы наследственных болезней - геномные, хромосомные и генные мутации. Проявление патологического действия мутации практически не зависит от окружающей среды.

Болезни с наследственной предрасположенностью, или мультифакториальные - заболевания, в равной степени связанные как с мутациями, так и с факторами внешней среды. К таким заболеваниям относят сахарный диабет, бронхиальную астму, подагру, атеросклероз и другие заболевания.

Ненаследственные заболевания - инфекционные болезни, ожоги, травмы. Однако и при этих заболеваниях выраженность клинических проявлений, осложнений, регенерация зависят в какой-то мере от генетической конституции организма.

Врождённые заболевания существуют уже при рождении ребёнка, но лишь около половины из них - наследственные. Часть наследственных заболеваний проявляется в детском возрасте, другие - в зрелом и даже пожилом. Таким образом, термины "наследственные болезни" и "врождённые болезни" не идентичны. Кроме наследственных, врождённые болезни могут быть вызваны ненаследственными причинами (действием внешних факторов, вызывающих пороки развития, врождёнными инфекциями).

Термин "семейные болезни" - также не синоним понятия "наследственные болезни". Этот термин говорит лишь о том, что заболевание диагностируют среди членов одной семьи. Семейная болезнь может быть наследственной или обусловленной влиянием на членов семьи одинаковых вредных факторов (неправильное питание, сырая или плохо освещённая квартира, одна и та же вредная профессия).

ГЕННЫЕ БОЛЕЗНИ

Генные болезни обусловлены мутациями на генном уровне. Генные болезни очень разнородны по клиническим проявлениям. В настоящее время известно около 4500 таких болезней.

Наследование генных болезней происходит по правилам, впервые описанным Грегором Менделем. Генные болезни могут иметь различные типы наследования: аутосомно-доминантный (табл. 28-1), аутосомно-рецессивный (табл. 28-2), Х-сцепленный доминантный и рецессивный, Y-сцепленный и митохондриальный. Тип наследования мутаций в митохондриальной ДНК непохож на классические варианты.

Многие гены влияют на формирование нескольких признаков (плейотропия), поэтому при мутации какого-либо гена часто наблюдают поражение многих органов. Например, мутация гена HGD (3q21-q23) при алкаптонурии приводит к отсутствию оксидазы гомогентизиновой кислоты и увеличению содержания гомогентизиновой кислоты в организме. При выделении кислоты в большом количестве с мочой последняя становится очень тёмной. Гомогентизиновая кислота откладывается в тканях, придавая синевато-серую окраску склерам и коже. Накопление кислоты в хрящах приводит к развитию тяжёлой артропатии и инвалидизации пациентов.

Напротив, в ряде случаев одинаковая клиническая картина возможна при мутациях различных генов. Известно около 80 локусов изолированной тугоухости с разными типами наследования. Аутосомно-рецессивная тугоухость обычно проявляется тяжёлой степенью потери слуха с рождения ребёнка (полная детская глухота). Она может быть обусловлена мутациями более чем в 30 локусах, многие из них в настоящее время картированы и клонированы.

Мутация гена приводит к нарушению синтеза полипептидов. Основные варианты - количественные аномалии (отсутствие синтеза, его избыток или недостаток) и качественные нарушения - синтез аномальной полипептидной цепи. Мутации, вызывающие наследственные болезни, могут затрагивать структурные, транспортные, эмбриональные белки и ферменты. В зависимости от того, контроль какого продукта осуществляет конкретный ген и каков характер нарушений при мутации, соответствующим образом развёртывается патогенез болезни.

В зависимости от нарушенного в результате мутации первичного продукта гена выделяют следующие группы генных болезней.

•  Нарушение функций ферментных систем (ферментопатии). Количественный или качественный дефект фермента может вызвать накопление первичного субстрата или промежуточных субстанций, уменьшение количества конечного продукта, усиленное образование продуктов побочных путей метаболизма. Группа наследственных ферментопатий очень велика: лизосомные болезни, гликогенозы, синдромы мальабсорбции, фенилкетонурия и другие заболевания.

•  Болезни, связанные с мутациями генов, участвующих в образовании структурных белков - синдромы Марфана, Элерса-Данло, несовершенный остеогенез.

•  Болезни, обусловленные патологией транспортных белков. Например, серповидно-клеточная анемия, её причина - мутация, вызывающая замену глутаминовой кислоты на валин в структуре глобина. Это изменяет свойства гемоглобина, он не может присоединять кислород и кристаллизуется при его недостатке. Эритроциты приобретают серповидную форму, возникает их сладж и тромбоз капилляров.

•  Патология рецепторов лежит в основе семейной гиперхолестеринемии, витамин-D-резистентного рахита и других болезней.

•  Заболевания, обусловленные нарушениями транспорта электролитов через мембранные ионные каналы (наследственные аритмии, муковисцидоз).

•  Мутации генов морфогенетического контроля приводят к многообразным врождённым порокам развития. В процессе внутриутробного развития дифференцировка клеток, а затем органогенез происходят путём смены активации и выключения определённых генов в строго ограниченные промежутки времени. При мутации гена морфогенетического контроля нарушена необходимая дифференцировка клеток.

АУТОСОМНО-СЦЕПЛЕННЫЕ ВРОЖДЁННЫЕ ПОРОКИ РАЗВИТИЯ

Таблица 28-1. Синдромы врождённых пороков развития с аутосомно-доминантным наследованием

Синдром 

Обозначение и локализация гена 

Признаки 

Холт-Орама 

TBX5, 12q24.1 

Гипоплазия/аплазия I пальца кисти, гипоплазия лучевой кости, пороки сердца 

Нунан 

PTPN11, 12q24.1 

Низкий рост, дисплазия лица, кожные складки на шее, стеноз лёгочной артерии 

Стиклера I типа 

COL2A1, 12q13.1-q13.2 

"Марфаноидная" внешность, миопия, расщелина нёба, артриты 

ЕЕС 

EEC1, 7q11.2-q21.3 

Эктродактилия кистей и стоп (отсутствие II-IV пальцев), расщелина губы и нёба, гипоплазия ногтей, сухая кожа 

Ларсена 

FLNB, 3p14.3 

Множественные вывихи, аномалии лица 

Апера 

FGFR, 10q26 

Краниосиностоз, "башенный череп", синдактилия кистей и стоп 

Таблица 28-2. Синдромы врождённых пороков развития с аутосомно-рецессивным наследованием

Синдром 

Обозначение и локализация гена 

Признаки 

Целлвегера 

PEX13, 2p15 

Мышечная атония, аномалии головного мозга, кистозная дисплазия почек, гепатомегалия 

Меккеля-Грубера, тип I 

MKS1, 17q22-q23 

Затылочная черепно-мозговая грыжа, поликистоз почек, кистофиброз печени, полидактилия 

Эллиса-ван Кревельда 

EVC, 4p16 

Симметричное укорочение конечностей, полидактилия, нарушение роста и строения ногтей, волос, зубов, пороки сердца 

Смита-Лемли-Опитца 

DHCR7, 11q12-q13 

Микроцефалия, дисплазия лица, синдактилия II-III пальцев стоп, полидактилия, пороки половых органов 

Секкеля 

SCKL, 3q22-q.24 

Карликовость, нос в форме клюва, микроцефалия, аномалии зубов 

Синдром Марфана обусловлен мутацией гена фибриллина-1 FBN1 (15q21.1). Тип наследования - аутосомно-доминантный. В норме фибриллин вырабатывают фибробласты. Это гликопротеин, участвующий в формирования микрофибриллярной сети во внеклеточном матриксе. Волокна этой сети служат остовом для отложения эластина. Наибольшее количество микрофибриллярных структур расположено в аорте, связках и тканях глаза.

•  При синдроме Марфана фибробласты не синтезируют фибриллин или синтезируют мало, поэтому для данного заболевания характерно поражение соединительной ткани. Преимущественная локализация изменений: скелет, сердечно-сосудистая система и глаза. Больные обычно высокого роста, имеют длинные конечности, длинные и тонкие пальцы кистей и стоп (арахнодактилия), гиперподвижные суставы. У больных часто развиваются деформации позвоночника и грудной клетки (грудина глубоко вогнута или килевидная). Со стороны сердечно-сосудистой системы для синдрома Марфана наиболее характерны пролапс створок митрального клапана и аневризма восходящей части дуги аорты. Разрыв аневризмы аорты - причина смерти 30-45% пациентов. Наиболее характерное поражение глаз - подвывих хрусталика.

•  Для синдрома Марфана, как и других генных болезней, характерен выраженный клинический и генетический полиморфизм. Атипичные формы синдрома могут быть вызваны мутациями в других генах, например, в гене, кодирующем ТФР-β (14q24, ген LTBP3).

Синдром Элерса-Данло - группа заболеваний, обусловленных мутациями генов формирования коллагена. Нарушение синтеза коллагена вызывает гиперрастяжимость соединительной ткани. Известно 10 типов синдрома Элерса-Данло, связанных с мутациями разных генов и имеющих различные клинические симптомы.

Общее для всех типов синдрома - изменения кожи, её сверхрастяжимость, хрупкость, кровоточивость. Обнаруживают множественные рубцы, стрии, нередко расхождение послеоперационных швов. Суставы пациентов чрезвычайно подвижны, возможно переразгибание коленных, локтевых и других суставов, привычные вывихи. Наблюдают деформации грудной клетки (кифоз, сколиоз, лордоз, вдавление грудины). Изменения со стороны глаз включают птоз, отслойку сетчатки, разрыв глазного яблока (характерны для 6 типа синдрома). При синдроме Элерса-Данло часты грыжи разных локализаций. При 6 типе синдрома нередко наблюдают тяжёлые осложнения со стороны внутренних органов: спонтанный разрыв кишечника, пневмоторакс. Смертельным для больных может стать разрыв аневризмы сосудов мозга. Во время беременности недостаточная прочность плодных оболочек может приводить к их преждевременному разрыву; во время родов иногда происходит разрыв матки. Тип наследования различен при разных типах синдрома: аутосомно-доминантный - для 1-4, 7, 8-го типов, аутосомно-рецессивный - для 6-го, Х-сцепленный - для 5 и 9-го.

НЕСОВЕРШЕННЫЙ ОСТЕОГЕНЕЗ

Несовершенный остеогенез - группа заболеваний, вызванных мутациями генов, участвующих в образовании коллагена I типа. Мутации приводят к недостаточному синтезу коллагена нормального строения или синтезу аномальных молекул коллагена, не способных образовывать тройную спираль. Клиническое проявление: повышенная ломкость костей, а также поражение других органов, богатых коллагеном I типа (суставов, глаз, кожи, зубов). Выделяют четыре основных типа несовершенного остеогенеза, различных по тяжести, возрасту начала заболевания, особенностям клинических проявлений.

БОЛЕЗНИ НАКОПЛЕНИЯ

Основная часть болезней накопления связана с нарушением ферментативной активности лизосом. В связи с этим происходит отложение продуктов нарушенного обмена в лизосомах, а позднее - в цитоплазме клеток и внеклеточно. Лизосомные болезни накопления классифицируют по химической структуре веществ, накапливаемых при дефекте того или иного фермента. Клинико-морфологическая картина болезни зависит от характера биохимического дефекта и преобладающего поражения органов, чьи клетки участвуют в метаболизме данного вещества (табл. 28-3).

Таблица 28-3. Нарушения обмена веществ при болезнях накопления

Болезнь 

Недостающий фермент 

Накапливаемый метаболит 

Сфинголипидозы 

Ганглиозидоз GM1 

β-галактозидаза 

Ганглиозид GM1, галактозосодержащие олигосахариды 

Болезнь Тея-Сакса 

β-гексозаминидаза, α-субъединица 

Ганглиозид GM2 

Болезнь Сендхоффа 

β-гексозаминидаза, β-субъединица 

То же 

Болезнь Гоше 

Глюкоцереброзидаза, β-глюкозидаза 

Глюкоцереброзид 

Болезнь Краббе 

Галактозилцерамид-β-галактозидаза 

Галактоцереброзид 

Болезнь Фабри 

α-галактозидаза А 

Церамидтригексозид, церамиддигалактозид 

Болезнь Ниманна-Пика, тип I 

Сфингомиелиназа 

Сфингомиелин 

Метахроматическая лейкодистрофия 

Арилсульфатаза А 

Галактоцереброзидсульфат 

Мукополисахаридозы 

I Хурлера 

α-L-идуронидаза 

Дерматансульфат, гепарансульфат 

II Хантера 

L-идуронат-сульфатаза 

То же 

IIIA Сан-Филиппо А 

Гепарансульфат-сульфамидаза 

Гепарансульфат 

IVA Моркио А 

N-ацетилгалактозамин-4-сульфатаза 

Кератансульфат 

Липидозы 

Болезнь Вольмана 

Кислая липаза 

Эфиры холестерина, триглицериды 

Нейрональный цероид-липофусциноз 

Пальмитоил-протеин тиоэстераза 

Липофусцин 

Гликопротеинозы 

α-маннозидоз 

α-маннозидаза 

Маннозосодержащие олигосахариды 

α-фукозидоз 

α-фукозидаза 

Фукозосодержащие сфинголипиды, гексуроновая кислота 

Сиалидоз 

N-ацетил-нейраминидаза 

Олигосахариды, содержащие сиаловую кислоту 

Гликогенозы 

Болезнь Помпе 

α-глюкозидаза 

Гликоген 

Муколипидозы 

Тип II/III (I-клеточная болезнь) 

N-ацетилглюкозамин-1-фосфотрансфераза 

Мукополисахариды, гликолипиды 

Болезнь Тея-Сакса - самая частая форма ганглиозидозов GM2, обусловленная мутацией в локусе α-субъединицы гексозаминидазы, что приводит к тяжёлой недостаточности фермента. Эта болезнь часто встречают у евреев-ашкенази, у них частота носительства составляет 1:30.

•  При болезни Тея-Сакса гексозаминидаза А отсутствует во всех тканях, поэтому ганглиозиды GM2 могут накапливаться повсеместно (в сердце, печени, селезёнке и др.). Основные клинические признаки связаны с вовлечением в процесс нейронов центральной и вегетативной нервной системы, а также сетчатки глаз. В цитоплазме нейронов - сильно растянутые лизосомы в виде вакуолей, заполненных ганглиозидами. Вакуоли дают положительную окраску на жир. В нейронах больших полушарий, мозжечка, стволовой части мозга, спинного мозга, спинальных ганглиев, нейронах вегетативной нервной системы - прогрессирующая деструкция. Возникает пролиферация микроглии. Ганглиозные клетки сетчатки тоже накапливают ганглиозиды GM2, в результате в зоне жёлтого пятна появляется вишнёво-красное пятно.

•  Дети с мутацией гена α-субъединицы β-гексозаминидазы при рождении нормальны, но с 6 мес у них развиваются прогрессирующие двигательные и психические нарушения, слепота, нарастающее слабоумие. Через 1-2 года возникает блок вегетативной нервной системы, смерть наступает обычно до 3-летнего возраста.

Болезнь Ниманна-Пика имеет тип I и тип II.

•  I тип болезни Ниманна-Пика развивается при недостатке сфингомиелиназы, что приводит к накоплению в лизосомах сфингомиелина и холестерина. Заболевание обусловлено мутацией ASM (11р15.4-р15.1). Отложение липидов происходит во внутренних органах, преимущественно мононуклеарных фагоцитах.

◊  Лимфатические узлы и печень увеличены, приобретают жёлтый цвет. Селезёнка также увеличена, на разрезе хорошо видны красноватые фолликулы. Накопление липидов наблюдают также в надпочечниках, лёгких, почках. Микроскопически в поражённых органах видны крупные пенистые клетки (клетки Пика), имеющие вид тутовой ягоды. При электронной микроскопии в макрофагах обнаруживают вакуоли с мембраноподобными структурами, миелиноподобными включениями.

◊  Значительные изменения наблюдают в головном мозге: кора опустошена, сохранные нейроны набухшие, с вакуолизированной цитоплазмой, белое вещество с демиелинизацией и глиозом. Пенистые клетки обнаруживают также в мягких мозговых оболочках, сосудистых сплетениях.

◊  Наиболее часто диагностируют инфантильный нейровисцеральный тип болезни. При нём гепатоспленомегалия появляется к 6 мес, кожа принимает буровато-жёлтую окраску. У 30-50% больных обнаруживают вишнёво-красные пятна на сетчатке глаз. Рано возникает прогрессирующая неврологическая симптоматика, приводящая к слабоумию и выраженным нарушениям моторики. Смерть наступает на 3-4 году жизни.

◊  Морфологическая диагностика болезни Ниманна-Пика основана на обнаружении типичных пенистых гистиоцитов в костном мозге и включений при электронной микроскопии биоптатов кожи или конъюнктивы. Окончательный диагноз устанавливают, исследуя активность сфингомиелиназы в лимфоцитах или фибробластах.

•  II тип болезни Ниманна-Пика вызван нарушением образования эфиров холестерина. Для этого типа характерно более медленное развитие клинической симптоматики. Диагноз основан на изучении этерификации холестерина и накопления холестерина в культуре фибробластов.

Болезнь Гоше - аутосомно-рецессивное заболевание, обусловленное мутацией в локусе глюкоцереброзидазы (GBA, lq21-q31). Дефицит фермента вызывает накопление глюкоцереброзида в фагоцитах, реже - в нейронах. Поражённые клетки (клетки Гоше) приобретают характерный вид. Это крупные клетки сферической формы с сетчатой цитоплазмой, её сравнивают со "смятым шёлком". Клетки дают слабо положительную реакцию с суданом III и резко положительную ШИК-реакцию. Клетки Гоше обнаруживают в печени, селезёнке, лимфатических узлах, миндалинах, тимусе, лёгких. В селезёнке - резко выраженные признаки кроверазрушения (гиперспленизма). При электронной микроскопии видны удлинённые и раздутые лизосомы, содержащие липиды. Выделяют I, II и III типы болезни Гоше.

•  I тип болезни Гоше - хронический висцеральный, его встречают наиболее часто (около 80% случаев). Заболевание начинается в детстве. Характерны прогрессирующая выраженная спленомегалия с гиперспленизмом, гепатомегалия, остеопороз и патологические переломы, связанные с атрофией костей в местах скопления в костном мозге клеток Гоше.

•  II тип болезни Гоше (инфантильная форма, или острая нейронопатия). Характерно преимущественное поражение ЦНС, начиная с грудного возраста, а также гепато- и спленомегалия. Смерть наступает не позднее, чем через 2 года после начала заболевания.

•  III тип болезни Гоше - промежуточный между I и II типами. Заболевание обычно начинается в юношеском возрасте. У пациентов возникают и системные поражения, характерные для I типа, и прогрессирующие изменения в ЦНС, характерные для II типа.

Обнаружение клеток Гоше в биоптатах или аутопсийном материале позволяет заподозрить заболевание, однако похожие клетки могут быть обнаружены и при других заболеваниях. Специфической считают электронно-микроскопическую картину.

Мукополисахаридозы

Мукополисахаридозы развиваются в результате генетически обусловленного недостатка специфических ферментов лизосом, участвующих в расщеплении молекул гликозаминогликанов (мукополисахаридов). При мукополисахаридозах в лизосомах клеток различных тканей и органов накапливаются дерматансульфат, гепарансульфат, кератансульфат и хондроитинсульфат, что приводит к тяжёлым соматическим и неврологическим изменениям.

•  Больным свойственны грубые черты лица: массивный череп, западающее переносье, толстые губы, большой язык, короткая шея. Постепенно возникают деформации грудной клетки, укорочение туловища, укорочение и деформации конечностей. Характерны гепато- и спленомегалия. Наблюдают прогрессирующую умственную отсталость, глухоту, помутнение роговицы.

•  Микроскопически гликозаминогликаны обнаруживают в мононуклеарных фагоцитах, эндотелиальных клетках, гепатоцитах, фибробластах и других типах клеток. Наиболее тяжёлые изменения происходят в селезёнке, печени, костном мозге, лимфатических узлах, кровеносных сосудах и сердце. Поражённые клетки имеют светлую обильную цитоплазму, дающую положительную ШИК-реакцию. При электронной микроскопии включения имеют вид светлых прозрачных вакуолей или зебровидных телец. Кроме того, внеклеточное отложение большого количества гликозаминогликанов находят в хрящевой ткани, сухожилиях, фасциях, стенках сосудов, клапанах сердца.

Гликогенозы

Гликогенозы вызваны дефектами ферментов, участвующих расщеплении гликогена. Процесс нормального метаболизма гликогена происходит при участии не менее 12 ферментов. Обнаружены многочисленные мутации в каждом из генов, чьи первичные продукты участвуют в обмене гликогена. С учётом вида специфической ферментной недостаточности и клинической картины гликогенозы делят на синдромы (типы). Известно свыше 12 типов гликогенозов, их список продолжает расти. В зависимости от патогенеза расстройств выделены основные группы гликогенозов (табл. 28-4).

Таблица 28-4. Примеры основных типов гликогенозов

Тип гликогеноза 

Обозначение и локализация гена 

Дефектный фермент 

Клинические и морфологические изменения 

Печёночная форма 

Болезнь фон Гирке (I тип) 

G6PT, 17q21 

Глюкозо-6-фосфатаза 

Гипогликемия, задержка роста, гепатомегалия. В клетках печени - накопление гликогена и липидов, внутриядерные включения гликогена. Накопление гликогена в эпителии извитых канальцев почек 

Миопатическая форма 

Синдром Мак Ардла (V тип) 

PYGM, 11q13 

Мышечная фосфорилаза 

Мышечная слабость, рабдомиолиз. Накопление гликогена под сарколеммой скелетных мышц 

Смешанная форма 

Генерализованный гликогеноз - болезнь Помпе (II тип) 

GAA, 17q25.2-25.3 

Лизосомная α-глюкозидаза (кислая мальтаза) 

Кардиомегалия: гликоген в лизосомах и саркоплазме. В скелетных мышцах - то же. Небольшая гепатомегалия: баллонизация лизосом, придающая гепатоцитам кружевной вид. Мышечная слабость, сердечная недостаточность, аневризмы артерий мозга 

Клинико-морфологически выделяют печёночные, миопатические и смешанные формы гликогенозов.

•  Печёночные формы. Наследственная недостаточность печёночных ферментов, участвующих в метаболизме гликогена, приводит не только к его накоплению в печени, но и снижению уровня глюкозы в крови (гипогликемии). Пример - недостаточность фермента глюкозо-6-фосфатазы (болезнь фон Гирке, или гликогеноз I типа). Дети с болезнью фон Гирке отстают в физическом развитии, начиная с раннего грудного возраста. Постепенно развивается гипогликемия, возможны кетонемические кризы. Накопление гликогена происходит преимущественно в печени и почках, что вызывает значительное увеличение их размеров органов. Гепатоциты резко увеличены, с оптически пустой цитоплазмой. В почках накопление гликогена происходит преимущественно в эпителии проксимальных канальцев.

•  Миопатические формы. В скелетных мышцах гликоген преимущественно служит источником энергии. При недостаточности ферментов, обеспечивающих гликолиз, в мышцах накапливается гликоген, вследствие снижения выработки энергии возникает мышечная слабость. К этой группе заболеваний относят недостаточность мышечной фосфорилазы (болезнь Мак Ардла, или гликогеноз V типа), мышечной фосфофруктокиназы (гликогеноз VII типа) и др.

•  Смешанные формы. Болезни накопления гликогена, связанные с недостаточностью лизосомного фермента α-глюкозидазы (кислой мальтазы) и отсутствием фермента, удаляющего разветвления полимерной цепи, ведут к накоплению гликогена в лизосомах клеток многих органов и ранней смерти. Поэтому возникающий при недостаточности α-глюкозидазы II тип гликогеноза, или болезнь Помпе, в отличие от других типов гликогенозов, относят к лизосомным болезням накопления. Бывают поражены все органы, основной симптом - кардиомегалия.

Семейная гиперхолестеринемия

Семейная гиперхолестеринемия включает наследственные формы нарушения обмена холестерина. Наиболее частая из них - семейная гиперхолестеринемия, обусловленная мутациями в гене рецептора липопротеинов низкой плотности (ЛПНП). Это ведёт к нарушению транспорта и метаболизма холестерина, повышению уровня холестерина в плазме крови, раннему развитию атеросклероза.

Известно более 1000 мутаций гена рецептора ЛПНП, расположенного на хромосоме 19. Все мутации объединены в классы в зависимости от вызываемого ими вида повреждения (табл. 28-5).

•  "Нулевые" мутации приводят к полному прекращению синтеза рецепторного белка.

•  Мутации 2 класса - нарушение транспорта рецепторных белков к клеточной поверхности, их накопление в эндоплазматической сети.

•  Мутации 3 класса поражают домен, ответственный за связывание ЛПНП с рецептором.

•  Мутации 4 класса - нарушение эндоцитоза ЛПНП (интернализации).

•  Мутации 5 класса - нарушено освобождение ЛПНП от рецепторов в лизосомах клетки и возвращение рецепторов на клеточную поверхность.

В настоящее время в каждом классе мутаций обнаружены сотни мутантных аллелей.

Таблица 28-5. Эффекты мутаций в гене рецептора липопротеинов низкой плотности

Класс мутаций 

Последствия 

Нуль-мутация 

Отсутствует белок-рецептор 

Дефект транспорта рецептора к клеточной поверхности 

Отсутствует или уменьшено число рецепторов на клеточной поверхности 

Дефект связывания липопротеинов 

Нормальное число рецепторов, но отсутствует или снижено связывание ЛПНП 

Дефект интернализации рецепторов 

Нормальное число рецепторов и связывание ЛПНП, отсутствие или снижение эндоцитоза 

Дефект возвращения рецепторов 

Нормальное число рецепторов, связывание ЛПНП и эндоцитоз. Отсутствие или уменьшение диссоциации рецептора и ЛПНП в лизосомах, возвращения рецептора на клеточную поверхность 

Клинически для гомозиготной формы семейной гиперхолестеринемии характерны очень высокий уровень холестерина в крови, появление ксантом на коже и сухожилиях уже в детском возрасте. К периоду полового созревания возникают признаки атеросклероза, чаще всего - поражение аорты и коронарных артерий, что приводит к раннему развитию ИБС. При наиболее тяжёлой (гомозиготной) форме болезни ИБС обнаруживают уже к 10 годам, 25% больных умирают в возрасте до 25 лет. Гетерозиготная форма вызывает развитие атеросклероза в среднем на 15-20 лет раньше, чем у остальных людей.

НЕЙРОФИБРОМАТОЗ

Содержание раздела "Нейрофиброматоз" смотрите в книге.

МУКОВИСЦИДОЗ

Муковисцидоз обусловлен мутациями гена 7q31-32, кодирующего белок, названный муковисцидозным трансмембранным регулятором проводимости (МТРП). У европейцев в 70% случаев обнаруживаются мутацию δF508, ведущую к потере фенилаланина. Известно более 1000 мутаций в гене муковисцидоза, из них 200-300 патологических.

В нормальном слизеобразующем эпителии открытие каналов для ионов хлора происходит в ответ на повышение концентрации цАМФ, активирующего протеинкиназу. Фосфорилирование муковисцидозного трансмембранного белка-регулятора проводимости приводит к открытию каналов, необходимых для секреции хлоридов, воды и натрия. При мутации δF508 муковисцидозный трансмембранный регулятор проводимости отсутствует на клеточной поверхности, поэтому клетки не способны секретировать воду и хлориды, слизь становится очень вязкой. Аномально густой вязкий секрет слизистых желёз закупоривает протоки желёз, что приводит к развитию патологии поджелудочной железы и лёгких. В протоках потовых желёз дефект транспорта хлоридов вызывает снижение реабсорбции NaCl. Концентрация хлоридов в поте больных муковисцидозом повышена в 3-5 раз.

Особенность муковисцидоза - крайняя вариабельность клинических проявлений по локализации, возрасту манифестации и тяжести болезни. Основные формы болезни - кишечная, бронхолёгочная и смешанная. У новорождённых детей, больных муковисцидозом может развиваться мекониальный илеус.

Клинические проявления муковисцидоза включают кишечную, бронхолёгочную и смешанную формы.

•  Кишечная форма - нарушение пищеварения из-за недостаточного поступления в кишечник ферментов поджелудочной железы, расщепляющих жиры. Дети отстают в развитии, характерно вздутие живота. Стул обильный, жирный, зловонный. В дальнейшем происходит поражение печени (стеатоз, холестатический гепатит). Нарушение всасывания липидов вызывает тяжёлый дефицит жирорастворимых витаминов (А, D, К).

•  Бронхолёгочная форма связана с образованием в просвете дыхательных путей вязкого секрета, что вызывает их обструкцию, ателектаз и нарушает функции мерцательного эпителия. Задержка секрета в просвете дыхательных путей приводит к быстрому присоединению бактериальной инфекции. У детей раннего возраста основной возбудитель - Staphylococcus aureus, у более старших детей - Pseudomonas aeruginosa. Очевидно, химический состав и pH секрета при муковисцидозе оптимальны для роста именно этого возбудителя. Хроническое воспаление в ткани лёгких приводит к обструкции дыхательных путей, преимущественно дистальных, бронхоэктазам, диффузной обструктивной эмфиземе. Возможен спонтанный пневмоторакс. Лёгочная гипертензия вызывает развитие лёгочного сердца. Лёгочную форму диагностируют у 15-20% всех пациентов с муковисцидозом.

•  Смешанная форма - наиболее распространённая (65-75% случаев муковисцидоза). При этой форме наблюдают сочетание симптомов бронхолёгочной и кишечной форм.

Мекониальный илеус - избыточное накопление в кишечнике густого вязкого мекония, что приводит к развитию полной кишечной непроходимости в первые дни жизни ребёнка. Осложнения илеуса: заворот, прободение, атрезия тонкой кишки, гангрена, мекониальный перитонит. Иногда перфорация кишки происходит внутриутробно, и ребёнок рождается с признаками мекониального перитонита.

Многие другие симптомы, патогенетически связанные с основным дефектом, также возможны при муковисцидозе. Для пациентов опасно перегревание: избыточное выведение электролитов потовыми железами повышает риск теплового удара. У большинства больных наблюдают поражение воздухоносных пазух с признаками хронического синусита. 95% мужчин с муковисцидозом бесплодны из-за атрофии семявыносящих протоков. Яички гистологически нормальны. Способность женщин с муковисцидозом к зачатию несколько снижена в связи со сгущением слизистой пробки цервикального канала. На течение беременности могут неблагоприятно влиять изменения лёгких.

Морфологическая картина при муковисцидозе многообразна.

•  Поджелудочная железа очень плотная, с множественными кистами, очагами некроза и жировой инфильтрации. Эпителий желёз атрофирован, протоки закупорены секретом, иногда содержат камни. Развивается прогрессирующий фиброз. У детей, умерших в раннем возрасте, изменения могут быть выражены минимально. У более старших детей и взрослых возможна полная атрофия экзокринной части, при этом в поджелудочной железе видны лишь островки Лангерханса среди фиброзной и жировой ткани. Атрофия эндокринной части поджелудочной железы относительно редка; клинические признаки сахарного диабета наблюдают не более чем у 5% больных муковисцидозом.

•  Лёгкие увеличены, эмфизематозно вздуты, с участками ателектазов. Бронхи и бронхиолы расширены, заполнены вязким экссудатом. Микроскопически отмечают диффузное расширение бронхов и бронхиол, почти полную закупорку просвета слизистым секретом с большим количеством воспалительных клеток и микроорганизмов. Слизеобразующие клетки эпителия бронхов гипертрофированы. Возможна плоскоклеточная метаплазия эпителия. Постепенно образуются цилиндрические бронхоэктазы. В лёгочной ткани - очаги бронхопневмонии, хронические абсцессы, пневмосклероз и эмфизема.

•  Печень. Наблюдают холангит и очаговый фиброз. У 5% пациентов при длительном течении заболевания возможно развитие билиарного цирроза.

•  Мекониальный илеус - резкое расширение петель тонкой кишки за счёт заполнения их густым вязким тёмно-зелёным меконием. Расширение более выражено в проксимальных отделах подвздошной кишки. Происходит спадение толстой кишки, ворсины сдавлены меконием, просветы слизистых желёз заполнены густым секретом. Эпителиальные клетки уплощены, атрофичны. Возможно внутриутробное развитие мекониального перитонита. Его проявление - воспалительная реакция с гигантскими клетками инородных тел, кальцификатами.

•  Слюнные железы. Характерны прогрессирующее расширение протоков, плоскоклеточная метаплазия эпителия, атрофия желёз, фиброз. Возможно образование камней в протоках. Эти изменения могут отсутствовать в околоушных железах, так как они не имеют слизеобразующих клеток.

ФЕНИЛКЕТОНУРИЯ

В основе болезни - нарушение обмена незаменимой аминокислоты фенилаланина. В норме в организме человека гидроксилирование фенилаланина происходит под действием фермента фенилаланингидроксилазы. В этом процессе участвует ряд других веществ, в частности, дигидробиоптерин.

Наиболее распространённая форма фенилкетонурии - аутосомно-рецессивное заболевание, обусловленное дефицитом фермента фенилаланингидроксилазы, что нарушает превращение фенилаланина в тирозин. В крови, моче, поте пациентов повышено содержание фенилаланина и продуктов его дезаминирования: фенилацетата, фенилацетоуксусной, фенилпировиноградной кислот, нарушающих развитие ЦНС. Известно более 30 патологических мутантных аллелей гена фенилаланингидроксилазы (PAH, 12q24). 3-10% случаев фенилкетонурии вызвано дефицитом других ферментов, участвующих в метаболизме фенилаланина.

Дети с фенилкетонурией при рождении здоровы. Вскоре после рождения при поступлении фенилаланина с молоком матери у детей возникают задержка умственного развития и неврологические симптомы (мышечный гипертонус, тремор, атаксия, гиперкинезы, эпилептиформные припадки). Больные имеют светлые волосы, голубые глаза, бледную кожу. У них повышена чувствительность к солнечным лучам, часто развиваются экзема и другие дерматиты. Гипопигментация обусловлена блоком превращения фенилаланина в тирозин. Физическое развитие детей страдает незначительно. К клиническим проявлениям синдрома относят характерный "мышиный" запах, связанный с выделением потовыми железами метаболитов фенилаланина. Морфологические изменения при фенилкетонурии неспецифичны. В головном мозге - демиелинизация, глиоз, скопление макрофагов с пенистой цитоплазмой, содержащей липиды.

Основной метод лечения фенилкетонурии - диета с ограничением фенилаланина. Раннее (на первом месяце жизни) назначение такой диеты полностью предотвращает поражение ЦНС. После пятилетнего возраста происходит снижение чувствительности головного мозга к фенилаланину и его метаболитам, и ограничения в диете с возрастом нужны в меньшей степени. Таким образом, ранняя диагностика и своевременное лечение крайне необходимы при фенилкетонурии. Во всём мире широко распространены программы диагностики заболевания ещё в родильном доме.

•  При фенилкетонурии, обусловленной дефицитом дигидроптеридинредуктазы, наблюдают сочетанное изменение метаболизма тирозина и триптофана. Это нарушает синтез нейротрансмиттеров. Неврологические нарушения возникают даже при поддержании нормального уровня фенилаланина с помощью диеты.

•  Особое внимание уделяют беременным, больным фенилкетонурией. При правильном лечении в детстве они практически здоровы, однако высокий уровень фенилаланина в крови оказывает неблагоприятное влияние на зародыш. Исключение из пищи фенилаланина в течение всей беременности (или даже до наступления планируемой беременности) предотвращает поражение плода.

ГАЛАКТОЗЕМИЯ

Галактоземия - аутосомно-рецессивное заболевание с нарушением метаболизма галактозы. Наиболее частая форма галактоземии - дефицит галактозо-1-фосфатуридилтрансферазы. Этот фермент кодирован геном GALT (2q11-q14) и участвует во втором этапе превращения галактозы в глюкозу. В крови пациентов происходит накопление предшествующего блоку галактозо-1-фосфата. Он оказывает токсическое влияние на печень, почки, головной мозг, эритроциты, другие органы и ткани. Более редкий вариант галактоземии - дефицит галактокиназы, участвующей в первом этапе превращения. При этом в крови накапливается галактоза, обладающая меньшим токсическим действием. Этот вариант болезни протекает более доброкачественно, без поражения печени и ЦНС.

При галактоземии дети плохо переносят молоко, отказываются от груди. При тяжёлых формах клинические признаки заметны в первые дни после рождения. После кормления у ребёнка возникают обильная рвота, понос. Прогрессирует гипотрофия. Рано появляются увеличение печени и желтуха, позднее - признаки портальной гипертензии. Происходит задержка умственного развития. У новорождённых с галактоземией очень высока частота развития сепсиса, вызванного грамотрицательной флорой, в первую очередь, E. coli.

Диагностика основана на обнаружении в моче галактозы и галактозо-1-фосфата. Для подтверждения диагноза желательно определение дефекта галактозо-1-уридилтрансферазы в эритроцитах.

Морфологические проявления галактоземии вариабельны, что, возможно, связано с генетической гетерогенностью заболевания. Наиболее постоянны повреждение печени, головного мозга и глаз. Характерно раннее развитие гепатомегалии. В течение нескольких недель возникает катаракта. Поражение ЦНС неспецифическое: отёк, глиоз, гибель нейронов, особенно выраженные в области зубчатых ядер мозжечка и олив.

Лечение галактоземии - диета с исключением галактозы и лактозы. Раннее введение диеты позволяет предотвратить развитие катаракты и поражения печени, однако возможно небольшое отставание в умственном развитии. Гипофункция яичников и преждевременный климакс отмечены более чем у 80% больных женщин. Пациенты, не получающие адекватного лечения, обычно умирают на первом году жизни от кахексии или сепсиса, вызванного E. coli.

ХРОМОСОМНЫЕ БОЛЕЗНИ

Хромосомные болезни - группа заболеваний, обусловленных геномными (изменением числа хромосом) и хромосомными (изменением структуры хромосом) мутациями.

•  Геномные мутации у человека обнаружены следующих видов: тетраплоидия, триплоидия и анеуплоидия. Из всех вариантов анеуплоидий известны трисомии по аутосомным хромосомам, полисомии по половым хромосомам, моносомия X. Выделяют делеции, дупликации, инверсии, транслокации. С клинико-цитогенетической точки зрения делеция одной из гомологичных хромосом обозначает частичную моносомию по этому участку, а дупликация - частичную трисомию.

•  Хромосомные аномалии, в основном, летальны, плод погибает на ранних стадиях эмбриогенеза. Для хромосомных болезней, как правило, характерен комплекс множественных врождённых пороков развития. Наиболее частые хромосомные болезни у новорождённых - трисомии хромосом 21, 18 и 13, моносомия X. Частота хромосомных аномалий у живых новорождённых составляет 0,5%. Среди живых новорождённых с врождёнными пороками развития хромосомные болезни имеют 10-15%. Ещё более высока доля хромосомных аномалий у мёртворождённых детей с пороками. Большинство детей с трисомиями хромосом 13 и 18 умирает на первом году жизни. Отсюда рост частоты разных видов хромосомной патологии у старших детей: увеличение доли заболеваний, связанных с нарушением половых хромосом и синдромов частичных аутосомных анеуплоидий (моносомий и трисомий).

Трисомия 21 (синдром Дауна)

Содержание раздела "Трисомия 21 (синдром Дауна)" смотрите в книге.

Трисомия 13 (синдром Патау)

Частота среди новорождённых - 1:5000-1:7000.

Основные внешние проявления: выраженная пренатальная гипоплазия, низко расположенные и деформированные ушные раковины, расщелины губы и нёба, микрогения, скошенный низкий лоб, узкие глазные щели, дефекты скальпа, полидактилия кистей и стоп, крипторхизм, гипоплазия полового члена, гипоспадия, аномалии дерматоглифики.

Пороки внутренних органов: ЦНС (микроцефалия, аринэнцефалия, голопрозэнцефалия, аплазия и гипоплазия мозолистого тела и мозжечка), сердца и сосудов, желудочно-кишечного тракта, почек (мелкокистозная почка), глаз (микрофтальмия, дисплазия сетчатки, пороки хрусталика).

Большинство детей с синдромом Патау умирает в первые недели и месяцы жизни, лишь 5% больных живут более 1 года.

Трисомия 18 (синдром Эдвардса)

Частота синдрома среди новорождённых составляет 1:5000-1:7000.

Основные внешние проявления: пренатальная гипоплазия, долихоцефалия, микростомия, сгибательное положение пальцев кистей, гипоплазия I пальца кистей, "стопа-качалка", короткий и широкий I палец стопы, частичная синдактилия стоп, крипторхизм, гипоспадия, гипертрофия клитора у девочек.

Пороки внутренних органов: множественные пороки сердца, головного мозга, органов пищеварения (атрезия пищевода, незавершённый поворот кишечника и др.).

Синдром кошачьего крика

При синдроме кошачьего крика (частичной моносомии по короткому плечу хромосомы 5 - 5p-) цитогенетически в большинстве случаев выявляют делецию с утратой фрагмента короткого плеча хромосомы 5. Установлено, что для развития синдрома важна не величина утраченного фрагмента, а конкретный фрагмент хромосомы - 5p(15.1-15.2).

У детей с данной хромосомной аномалией отмечают необычный плач, напоминающий кошачье мяуканье (крик), что послужило причиной названия синдрома. "Кошачий крик" вызван изменением гортани (сужение, мягкость хрящей, уменьшение надгортанника, необычная складчатость слизистой оболочки). Характерны изменения мозгового черепа и лица: лунообразное лицо, микроцефалия, маленькая нижняя челюсть. Глаза широко расставлены (гипертелоризм), разрез глаз антимонголоидный (наружный край глаза расположен ниже внутреннего), есть эпикант. Из пороков внутренних органов наиболее часты нарушения поворота кишечника и дисплазия тимуса. Типична выраженная задержка умственного и физического развития.

СИНДРОМЫ, СВЯЗАННЫЕ С АНОМАЛИЯМИ ПОЛОВЫХ ХРОМОСОМ

Синдром Шерешевского-Тернера (45Х0)

Частота синдрома Шерешевского-Тернера составляет 1:2500-1:5000 живорождённых девочек. Живыми рождается не более 5% зародышей с моносомией Х, остальные погибают на стадии эмбрионального развития. Только 50% случаев синдрома Шерешевского-Тернера обусловлены истинной моносомией - 45Х0, 10% - изохромосомой 46ХI (Хq), делециями короткого или длинного плеча Х-хромосомы, в остальных случаях наблюдают мозаицизм.

Основные внешние проявления синдрома Шерешевского-Тернера: низкий рост, крыловидная складка на шее, низкая граница роста волос, лимфатический отёк кистей и стоп. В старшем возрасте отмечают недостаточное развитие вторичных половых признаков, большинство больных имеет первичную аменорею, бесплодие.

Пороки внутренних органов: наиболее характерны пороки сердца (коарктация аорты, открытый артериальный проток), почек (подковообразная почка, гипоплазия почек, гидронефроз), дисгенезия половых желёз. При мозаицизме клиническая картина синдрома стёрта.

Синдром Кляйнфельтера

Частота синдрома Кляйнфельтера (ХХY и другие варианты полисомии) у мальчиков - 1:1000. Начиная с пубертатного возраста, у мальчиков происходит задержка полового развития, связанная с недоразвитием яичек. Характерно бесплодие, вызванное азооспермией. Патоморфологически определяют дисгенезию семенных канальцев. Чем больше Х-хромосом, тем клиническая картина более выражена.

Другие заболевания, связанные с аномалиями половых хромосом

Синдром XYY выявляют у 1 из 1000 живорождённых мальчиков. Характерны незначительные фенотипические изменения: лишь высокий рост пациентов и высокая частота образования кожных угрей.

Трипло-ХХХ и полисомии по Х-хромосоме. Частота среди новорождённых девочек составляет 1:1000. У женщин с кариотипом ХХХ нет отклонений в половом развитии, их репродуктивная функция не нарушена, хотя риск спонтанных абортов повышен. Физическое развитие пациенток нормальное. Риск умственной отсталости возрастает с количеством лишних хромосом. Так, женщины с кариотипом 47ХХХ имеют нормальное умственное развитие, а женщины с кариотипом 49ХХХХХ страдают умственной отсталостью.

Гипотеза М. Лайон. Как известно, особи женского пола наследуют Х-хромосомы от отца и матери, а особи мужского пола - только от матери, т.е. мужчины гомозиготны по генам в Х-хромосоме. М. Лайон выдвинула гипотезу об отсутствии у женщин генетической активности одной из Х-хромосом, пребывающей в гетеропикнотическом состоянии в виде компактной глыбки гетерохроматина (половой хроматин, или тельце Бара). Согласно этой гипотезе, женщины, гетерозиготные по Х-сцепленным генам, имеют мозаичный фенотип: у одних клеток - нормальный фенотип, у других - мутантный.

Правильность этого предположения продемонстрирована у многих млекопитающих и человека. Так, среди эритроцитов женщин, гетерозиготных по гену недостаточности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы обнаружено два типа клеток - ферментативно активных и ферментативно неактивных (мутантных). Многочисленные цитологические и биохимические исследования подтвердили гипотезу М. Лайон и позволили описать сам процесс, названный лайонизацией Х-хромосомы особей женского пола. Компенсация дозы Х-сцепленных генов (у женщин - две дозы, у мужчин - одна) достижима путём инактивации одной из родительских Х-хромосом в раннем эмбриональном периоде во всех соматических клетках. Инактивированные Х-хромосомы превращаются в плотно конденсированные тельца, расположенные по периферии ядра. Ферменты транскрипции генов не могут выполнять свою функцию на конденсированном хроматине, поэтому происходит выравнивание дозы функционирующих генов у мужчин и женщин. Инактивация носит случайный характер, т.е. равновероятный для Х-хромосомы отцовского и материнского происхождения. Гетеропикнотическое состояние одной из Х-хромосом передаётся дочерним соматическим клеткам во всех последующих клеточных поколениях. У лиц с полисомией по Х-хромосоме инактивированы все хромосомы, кроме одной.

Синдром ломкой хромосомы Х (синдром Мартина-Белла). Основные проявления синдрома - умственная отсталость, черепно-лицевые аномалии, макроорхизм. При культивировании клеток таких пациентов на средах с недостатком фолатов на длинном плече Х-хромосомы можно обнаружить разрывы или пробелы, что послужило источником названия данного синдрома. Наследование данного синдрома не соответствует классическому. Синдром Мартина-Белла в 2 раза чаще наблюдают у мужчин, чем у женщин. Заболевание связано со своеобразной мутацией гена FMR1. Его нетранслируемая 5'-область содержит повтор CGG, у нормального индивидуума его длина составляет 2-50 триплетов. У больных с синдромом ломкой Х-хромосомы число копий повтора превышает 230 и (полная мутация). Полная мутация возникает не сразу. Сначала возникает премутация с числом повторов 50-230. Носители премутации (и мужчины, и женщины) клинически здоровы. Премутация может стать полной мутацией во время созревания женских половых клеток (но не мужских). Все мужчины с полной мутацией имеют клинические проявления синдрома. У женщин проявления наблюдают только в 50% случаев, что, вероятно, связано с эффектом лайонизации.

Гермафродитизм - наличие у индивидуума признаков обоих полов. Гермафродитизм бывает истинным и ложным.

•  Истинный гермафродитизм - наличие в организме одновременно мужских и женских половых желёз. Заболевание развивается при обязательном присутствии двух Х-хромосом и Y-хромосоме либо в части клеток (мозаицизм), либо в результате транслокации. У таких пациентов в половых железах обнаруживают ткань как яичника, так и яичка (ovotestes). В других случаях на одной стороне расположено яичко, на другой - яичник.

•  Ложный гермафродитизм - наличие в организме только женских или только мужских половых желёз, при этом наружные половые органы развиты соответственно противоположному полу или неопределённы.

МУТАЦИИ МИТОХОНДРИАЛЬНЫХ ГЕНОВ

Генетический материал человека содержат не только хромосомы, но и митохондрии. Геном митохондрий - кольцевидная молекула длиной 16 569 пар оснований, содержит 13 генов, кодирующих белки, 22 гена транспортной РНК и 2 гена рибосомной РНК. Яйцеклетка содержит около 25 тыс. митохондрий в цитоплазме, а спермии не имеют митохондрий из-за элиминации их цитоплазмы по мере созревания. В связи с этим наследование митохондриальных генов не похоже на классические типы наследования. Передача болезней, связанных с мутациями митохондриальных генов, происходит только от матери как дочерям, так и сыновьям. Больные мужчины не передают заболевание.

Мутации митохондриальной ДНК приводят к нарушению дыхательного цикла, что вызывает тяжёлые нарушения разных органов.

•  Поражение мышц проявляется прогрессирующей миопатией, миалгией. При электронной микроскопии определяют аномалии структуры митохондрий. Гистологически мышцы имеют характерный вид - "неровные", или "рваные" красные волокна. Вовлечение в процесс сердечной мышцы приводит к развитию гипертрофической, дилатационной, рестриктивной кардиомиопатии.

•  Поражения ЦНС при митохондриальных болезнях многообразны: атрофия коры, лейкодистрофия, клинически - судороги, инсульты, мигрень, умственная отсталость. Микроскопически видны спонгиоз, глиоз, демиелинизация, кальцификация вещества головного мозга.

•  Поражение почек. Характерно нарушение функции почечных канальцев с развитием синдрома Фанкони. Морфологические изменения почек: тубулоинтерстициальный нефрит, гломерулосклероз, поликистоз, аномалии митохондрий канальцевого эпителия.

•  Поражение глаз характерно для наследственной нейроофтальмопатии Лебера. У пациентов развиваются птоз, хроническая прогрессирующая наружная офтальмоплегия, пигментный ретинит, катаракта, атрофия зрительного нерва, патология глазодвигательных мышц.

•  Поражение печени. Возможны признаки стеатоза, холестаза, фиброза, цирроза, гепатомегалия и печёночная недостаточность.

•  Миопатия гладкой мускулатуры кишки может приводить к нарушению её моторики с развитием псевдообструкции.

Геном митохондрий - пример наиболее точно расшифрованной и секвенированной генетической карты. Наиболее изученные митохондриальные болезни, кроме упомянутой офтальмопатии Лебера, - MELAS (сочетание миопатии, энцефалопатии, молочнокислого ацидоза с приступами судорог), MERRF (моноклонусная эпилепсия и "рваные" красные мышечные волокна), NARP (нейропатия, атаксия и пигментный ретинит).

ИМПРИНТИНГ ГЕНОМА

Механизм регуляции экспрессии гомологичных генов в зависимости от родительского происхождения гена, хромосомы, генома называют геномным импринтингом. Этот механизм - эпигенетический, изменение экспрессии происходит без соответствующих структурных изменений, т.е. без изменений нуклеотидной последовательности ДНК. Пример импринтинга генома у человека - полный пузырный занос. Если хромосомный набор зародыша состоит из хромосом только отцовского происхождения, избыточно развивается трофобласт, а эмбрион отсутствует или рано погибает (см. главу 22). Если все хромосомы в двойном наборе материнского происхождения - ворсинчатый хорион развивается слабо, и зародыш погибает от недостатка питания. В других случаях при преобладании материнских хромосом возникает тератома.

В настоящее время известно более 30 болезней, в развитии симптомов которых участвуют импринтированные участки генома. Классические примеры таких заболеваний - синдромы Прадер-Вилли и Энжельмена. При этих синдромах обнаруживают делецию одного и того же участка хромосомы 15 - 15 (q11-q13). При синдроме Прадер-Вилли делецию обнаруживают на хромосоме 15, полученной от отца, а при синдроме Энжельмена - на гомологичной хромосоме, полученной от матери.

•  Синдром Прадер-Вилли: ожирение, мышечная гипотония, низкий рост, гипогонадизм и умственная отсталость. У детей наблюдаются долихоцефалия, гипертелоризм, эпикант, микрогнатия и другие признаки нарушения эмбриогенеза.

•  Синдром Энжельмена: микробрахицефалия с уплощённым затылком, большая нижняя челюсть, выступающий язык, макростомия. Значительно выражены задержка умственного развития, гиперкинезия, гиперрефлексия. У больных наблюдают своеобразные приступы неконтролируемого смеха и хлопанья в ладоши. Специфический внешний вид и эти симптомы объясняют первоначальное название синдрома - "синдром счастливой куклы".

БОЛЕЗНИ С НАСЛЕДСТВЕННОЙ ПРЕДРАСПОЛОЖЕННОСТЬЮ

Не менее 25-30% генетических локусов представлено в популяции человека двумя и более аллелями. Индивидуальные комбинации аллелей невероятно многообразны. Они обеспечивают генетическую уникальность человека, в том числе, реакции организма на патогенные факторы среды. Существует многообразная группа болезней, возникающих под действием наследственных факторов и факторов среды. Эту группу называют болезнями с наследственной предрасположенностью, или мультифакториальными.

Генетический компонент наследственной предрасположенности может иметь моногенную или полигенную основу. Соответственно выделяют моно- и полигенные болезни с наследственной предрасположенностью.

•  Моногенные наследственные заболевания обусловлены мутацией одного гена, но для патологического проявления мутации обязательно действие внешнего фактора. Наследование этих болезней, как правило, происходит по рецессивному типу. К настоящему времени известно более 100 локусов, мутации в них могут вызывать болезни при дополнительном условии - действии "проявляющего" фактора, конкретного для этого гена. Пример болезни с моногенной наследственной предрасположенностью - недостаточность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. Это рецессивное сцепленное с Х-хромосомой заболевание. Дефицит фермента приводит к нарушению гексозомонофосфатного шунта, недостаточному синтезу НАДФ и в результате - недостаточному образованию восстановленного глютатиона. У таких больных при инфекционных заболеваниях или приёме ряда лекарственных препаратов (например, сульфаниламидных) развиваются гемолитические кризы. Примеры других заболеваний и состояний, проявляющихся при действии факторов окружающей среды (экогенетических реакций) приведены в табл. 28-6.

•  Полигенные болезни с наследственной предрасположенностью - результат сочетания аллелей нескольких генов. Каждый аллель как, правило, нормален, но определённое их сочетание предрасполагает к заболеванию. Оно, в свою очередь, проявляется при воздействии комплекса внешних факторов. При таких заболеваниях роль генетических и внешних факторов различна не только для данной болезни, но и для каждого пациента.

Таблица 28-6. Примеры экогенетических патологических реакций на влияние окружающей среды

Провоцирующий фактор 

Генетический дефект 

Патологическая реакция 

Холод 

α1-антитрипсин (ингибитор протеаз) 

Повышенный риск простудных заболеваний 

Пыль, курение 

α1-антитрипсин (ингибитор протеаз) 

Обструктивная эмфизема лёгких 

Солнечная радиация 

Ферменты репарации ДНК 

Дерматиты, рак кожи 

Алкоголь 

Алкогольдегидрогеназа 

Патологическая чувствительность к алкоголю 

Молоко (лактоза) 

Лактаза 

Непереносимость лактозы, диспепсия 

Молоко (галактоза) 

Галактозо-1-фосфатидилтрансфераза 

Непереносимость галактозы: рвота, понос, желтуха 

Недостаточность витамина C 

L-гулонолактоноксидаза 

Цинга 

Конские бобы 

Глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа 

Фавизм 

Наследственная предрасположенность характерна для многих соматических болезней, ряда врождённых пороков развития, нервных и психических заболеваний (табл. 28-7).

Таблица 28-7. Частота возникновения некоторых болезней с наследственной предрасположенностью

Нозологические формы 

Распространённость на 1000 человек (в соответствующей возрастной группе

Врождённые пороки развития 

Расщелина губы и нёба 

1-2 

Спинномозговая грыжа 

Стеноз привратника 

0,5-3 

Анэнцефалия, черепно-мозговая грыжа 

Врождённый вывих бедра 

2-5 

Гидроцефалия 

0,5 

Психические и нервные болезни 

Шизофрения  

10-20 

Эпилепсия 

8-10 

Рассеянный склероз 

0,02-0,7 

Соматические болезни 

Бронхиальная астма 

2-5 

Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки 

20-50 

Ишемическая болезнь сердца 

50-100 

Гипертоническая болезнь 

100-200 

Сахарный диабет 

10-20 

Псориаз 

10-20 

ФАРМАКОГЕНЕТИКА

Эффективность действия лекарств имеет существенные индивидуальные различия. Причины различной эффективности могут быть связаны с особенностями метаболизма лекарств, качественными или количественными отличиями мишеней (рецепторов) для их действия, а также различиями в патогенезе заболеваний у разных людей. Многие из этих причин могут быть обусловлены генетически.

Фармакогенетика изучает роль генетических факторов в формировании индивидуального ответа человеческого организма на приём лекарств.

Влияние генетических факторов на фармакокинетику

Фармакокинетика лекарственного средства включает его всасывание, распределение, метаболизм и выведение. Генетические факторы оказывают влияние на любом фармакокинетическом этапе. Наибольшее клиническое значение имеет полиморфизм генов, участвующих в метаболизме лекарств. Метаболизм лекарственных препаратов состоит из двух этапов.

•  Первый этап метаболизма. Наиболее характерна реакция окисления с участием цитохром Р450-зависимых монооксигеназ. В настоящее время известно более 50 таких изоферментов. Показана связь полиморфизмов генов цитохрома Р450 с особенностями метаболизма многих лекарств. Например, мутации гена CYP2D6, приводящие к недостатку данного фермента, вызывают замедление метаболизма антидепрессантов, нейролептики, β-адреноблокаторов и повышение частоты побочных эффектов при их приёме. Напротив, мутации CYP2D, представляющие собой тандемные копии гена, ведут к избыточной экспрессии цитохром Р450 оксидазы. Лицам с такими аллелями для достижения терапевтического эффекта необходимы существенно большие дозы препаратов.

•  Второй этап метаболизма требует участия ферментов глутатион-S-трансферазы, N-ацетилтрансферазы, УДФ-глюкурунозилтрансферазы. В результате их действия возникают менее активные, растворимые в воде конъюгаты, легко выводимые из организма. Например, второй этап метаболизма нарушают мутации гена N-ацетилтрансферазы-2. У лиц с мутациями данного гена приём изониазида вызывает побочные явления.

Влияние генетических факторов на фармакодинамику

Нарушения фармакодинамики возможны при мутациях генов, ответственных за образование рецепторов, ионных каналов и других фармакологических мишеней для лекарственных средств. Например, у носителей мутации гена β2-адренорецептора (мутация ARG16GLU) снижен бронхолитический эффект при применении короткодействующих агонистов β2-адренорецепторов. У пациентов с мутациями генов кальциевых каналов ряд лекарственных средств (в том числе, антиаритмических, антидепрессантов, антибактериальных) повышает риск развития опасной для жизни полиморфной желудочковой тахикардии и других аритмий.

Механизмы развития патологических реакций на лекарственные препараты при наследственных заболеваниях также изучает фармакогенетика. При наследственной недостаточности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы применение нитрофуранов, сульфаниламидов, хинидина и других препаратов вызывает гемолиз эритроцитов. При отдельных формах печёночных порфирий приём барбитуратов, антиконвульсантов, глюкокортикоидов провоцирует приступы основного заболевания.

Оглавление
Источник: http://vmede.org/sait/?id=Anatomija_patologicheskaja_patologi_palcev_2010&menu=Anatomija_patologicheskaja_patologi_palcev_2010&page=29


Заболевания человека связанные с мутацией фото


Заболевания человека связанные с мутацией

Заболевания человека связанные с мутацией

Заболевания человека связанные с мутацией

Заболевания человека связанные с мутацией

Заболевания человека связанные с мутацией

Заболевания человека связанные с мутацией

Заболевания человека связанные с мутацией

Читать: